【推荐】2021年度我国中药注册申请及审批情况分析三普药业有限公司

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）自2019年底爆发以来便严重危害着人类健康。中医药在此次公共卫生事件中发挥了独特作用。无论在快速应对阶段，还是其后的常规诊治中，以“三药三方”为代表的中药都发挥了不可替代的重要作用[1]。Kang等[2]荟萃分析显示，中药干预可以将轻、中症发展为重症的比例降低55%，将重症或危重患者的死亡率降低49%。中药还可有效缓解临床症状、缩短住院治疗时间、改善实验室指标以及缓解社会恐慌和焦虑情绪[2-3]。

中医药在COVID-19防治中的积极作用得到社会广泛关注和认可，中药研发相应趋热。现基于2021年国家药品审评中心（center for drug evaluation，CDE）受理的中药注册数据，从注册水平、申请类型、地区分布、治疗领域等维度展示和剖析中药审批现状，为医药研究人员了解中药发展新态势提供参考。

1 数据来源与检索策略

药品注册数据采集自药智数据库（https://vip.yaozh.com/home），检索日期为2022年3月24日，检索方案具体为：将CDE承办时间定义为2021年1月1日—2021年12月31日，药物类型设置为中药，获得1371条检索结果，接着以Excel文件将结果导出，继而与CDE公开的受理数据进行比对，确认是否有错漏。最后，人工补全治疗领域、所属省份等缺失信息，从而获取到2021年CDE受理的中药注册完整数据。专利数据采集自国家知识产权局专利检索及分析系统（http://pss-system.cnipa.gov.cn）。

2 2021年中药注册审批情况分析

2.1 中药注册水平分析

回顾2012—2021的注册数据（图1）可知，2021年是中药强势发展的一年。从注册量来看，2021年中药注册量（以受理号计）共1371件，相对2020年呈井喷式增加，增长率高达190.5%，同时也创造了2012年来注册量新高。从中药占CDE当年受理总量（含药品、诊断试剂及药械组合）的占比来看，2021年为11.9%，近10年来首次突破10.0%，比2020年提高7.3%。同年化学药和生物药对应的注册量分别为8173、2005件，占比依次为70.7%、17.3%，可见中药研发虽然有所发展，但研究活跃度在3类药物中仍然偏低。

2.2 申请类型分析

中药申请按类型分共有7类，分别为新药、仿制、进口、进口再注册、补充申请、复审及其他。2021年新药申请总计62件（表1），相比2020年增加35件，提高了129.6%，同时也是2016年以来数量最多的1年。相对于有限的新药申请，补充申请历来是中药申请类型中数量最多的一类，2021年也不例外，注册量高达1297件，比2020年增加881件，增长率为211.8%。进口、进口再注册及其他类型的申请数量较少，均不超过10件，与2021年以前水平相当。根据受理号可知，归类为其他类的1件申请为一次性进口注册（受理号JTZ2100500）。2021年未发生仿制药和复审申请。

2.3 申请人及所属地区分布

从申请人所属地域来看，国外企业提交的注册件合计5件，分别来自德国（3件）和泰国（2件）。国内企业提交的注册件总计1366件（表2），其中湖北、山东等5个省市的申请量超过100件，陕西、广东等7个省市的申请量分布在51～100件，浙江、湖南、贵州等15个省市的申请量为11～50件，福建、新疆和西藏的申请较少，均不超过10件。宁夏的企业未在2021年提交中药注册。

2021年中药注册工作由515家企业参与完成。若按注册量排名，前10家药企分别为山西万辉制药有限公司、湖北叶真堂药业有限公司、湖北御金丹药业有限公司、内蒙古蒙药股份有限公司、三普药业有限公司、广东佳泰药业有限公司、甘肃佛阁藏药有限公司、内蒙古天奇中蒙制药股份有限公司、秦皇岛大恩药业有限公司以及秦皇岛润青制药有限公司，提交的注册数量依次为91、76、76、75、65、60、52、47、40、40件。

另有吉林省神鹿制药有限公司、长春新安药业有限公司、内蒙古孟和制药股份有限公司、扬子江药业有限公司等12家企业提交的注册量在20～39件，湖北明和药业有限公司、武汉爱民制药股份有限公司、广西葛洪堂方略制药股份有限公司、吉林敖东延边药业有限公司等24家提交的注册量在10～19件，其余469家企业提交的注册申请量都少于10件，其中的249家企业仅提交1件申请。

2.4 治疗领域分析

若按解剖治疗化学（anatomical therapeutic chemical，ATC）一级分类编码体系，对注册件所涉疾病领域予以归类，发现申报产品总计涉及14个治疗领域（表3）。其中，排名前5的领域包括消化道及代谢系统、呼吸系统、肌肉-骨骼系统、生殖泌尿系统以及血液和造血器官，注册量之和占注册总量81.2%，其余如神经系统、心血管系统、皮肤用药等9个领域注册量均低于100件，注册量之和占比18.8%。

进一步分析ATC二级亚类可知（表4），2021年中药注册最活跃的是咳嗽和感冒用药（232件，16.9%），其次为滋补药（159件，11.6%）、咽喉用药（93件，6.7%）、抗血栓形成药（91件，6.6%）、其他妇科用药（82件，6.0%）、消化药（74件，5.4%）、治疗功能性胃肠疾病药物（56件，4.1%）以及抗炎和抗风湿药（53件，3.9%）。其他包括关节和肌肉疼痛局部用药、肝胆疾病治疗药等44个亚类的注册量均少于50件，每类占比也都低于3.5%。

2.5 办理状态及审评结论分析

所有受理件中仅2件（CXZS2101000和CXZS2101001）被纳入优先审评，其他均为标准审评。统计显示（表5），至检索日绝大多数（1273件，92.9%）受理件已完成审批，其中批准的占96.8%（1232件），不批准的占3.2%（39件）。未被批准的注册件在受理类型上均为补充申请。其余7.1%（98件）受理件的审评审批工作尚未完成，其中5.3%（73件）已完成审评待审批，1.5%（20件）仍在技术审评中。

3 报产新药详情介绍

报产注册新药共10件，涉及6种制剂和2种原料药，其中3种制剂和1种原料药已获得上市批准（表6），其他产品正在审评中。

3.1 审批已完成新药介绍

坤怡宁颗粒，又名坤心宁颗粒，来自于临床经验方，含地黄、黄芪、仙茅、淫羊霍、赤芍、石决明和合欢皮7味药，用于女性更年期综合征，具有温阳养阴、益肾平肝的功效[4-6]。CN100361688C是与坤怡宁颗粒相关且目前唯一有效的发明专利，要求保护方剂中各味药的质量配比及制剂的制备方法，将于2024年7月20到期。回顾坤怡宁颗粒开发历程可知，从2007年取得临床批件开始，到II期（CTR20140270）、III期（CTR20140289）临床试验推进，再到2021年上市申请递交，最终于2021年底获批，前后历经15年之久，严重损耗了产品上市后的专利保护期。

苏夏解郁除烦胶囊，原名解郁除烦胶囊，由黄煌教授根据半夏厚朴汤和栀子厚朴汤化裁而来[7]。处方中栀子为君药，连翘、厚朴和姜半夏为臣药，紫苏梗、枳壳和茯苓为佐药，甘草为使药[7]。谭余庆等[8]在利血平诱导的抑郁症小鼠模型中发现，苏夏解郁除烦胶囊的抗抑郁作用，可能是通过调节中枢神经系统中去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺这些单胺类递质表达来实现的。在一项560人参与的随机、双盲、双模拟临床试验中，苏夏解郁除烦胶囊可以显著改善抑郁和焦虑症状，且疗效与阳性对照药盐酸氟西汀片相当，安全性优于盐酸氟西汀[9]。已公开的发明专利为CN100522212C，保护组合物及制备工艺，将于2026年1月11日到期。

阿可拉定软胶囊，2021年唯一享有优先审评审批通道的中药品种，于2022年1月获得上市许可，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除的肝细胞癌，同时获批的还有相应原料药。该药所含活性物质为阿可拉定，是一种活性单体，又名淫羊藿素或淫羊藿苷元，对磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶/c-Jun氨基末端激酶、Janus激酶2/信号传导及转录激活蛋白3、细胞程序性死亡-配体1、鞘氨醇激酶1均有抑制作用[10-13]。

肝癌发病率高，2020年全球新发病例超90万例，在恶性肿瘤中排第6名，75%～85%患者在组织学分型上属于肝细胞癌，预后差，死亡率高[14]。我国又是肝细胞癌高发地区，阿可拉定软胶囊获批有助于缓解临床压力。除肝细胞癌外，基础研究显示阿可拉定对乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、血液肿瘤等也有一定的抑制作用[10,15]。包括原研北京珅诺基医药在内的多家药企及科研院所已在积极探索其他适应症的可能性。

阿可拉定软胶囊专利布局相对前2种药物更为合理。2012年北京珅诺基医药申请的“用于治疗雌激素受体相关疾病的化合物和方法”为核心技术专利，具有11个同族专利，在欧洲、美国、日本等多个国家和地区进行了PCT申请[16]。2014—2020年，北京珅诺基医药对淫羊藿素的制备工艺、化合物晶型、用途，及其不同剂型的制备方法等进行了技术创新与专利布局[17-22]。

3.2 审批未完成新药介绍

天杏咳喘贴，是湖北中医学院研制的中药外治敷贴药膏，药物组成包括麻黄、细辛、干姜、杏仁、桔梗、制南星、制半夏、黄芩、五味子、冰片和甘草[23]。樊茂蓉等[23]公布的一项III期临床试验结果显示，天杏咳喘贴治疗慢性支气管炎急性发作期，在中医证候疗效上与口服杏苏止咳糖浆相当，在止咳效果上更有优势。该药科研成果报道有限，也未能检索到相关发明专利。

广金钱草总黄酮胶囊，与已上市的石淋通片一样，均为广金钱草提取物单方制剂[24]。不同之处在于，广金钱草总黄酮胶囊及其原料药在制备环节配备了更完备的检测方法，更好地保障制剂稳定性和质量一致性[25]。这一点在专利布局中也得以印证。为了对广金钱草进行产地溯源，专利CN105092744B公开了总黄酮提取物特征图谱建立方法。为了监测生产工艺带来的有机物残留量，专利CN104931634B建立了一套顶空气相色谱法检测法。专利CN107917886B和CN105079084B分别开发了总黄酮中总糖含量测定方法和广金钱草中有效成分（夏佛塔苷、Vicenin-1和Vicenin-3）含量测定的方法，以便提升药品内控质量标准，保证制剂含量均一，确保制剂质量稳定可控。

脑伤乐生颗粒是一种临床经验方，包括人参、当归、黄芪、丹参、珍珠粉、地龙、天麻、三七、石菖蒲、川芎和葛根等药材[26]。沙松华等[27]研究认为，在为期28 d的临床研究中，脑伤乐生颗粒在改善颅脑损伤后神经功能缺损及中医证候方面有一定疗效。与该药物相关的专利目前仅有1件制剂专利CN100591352C。

3.3 报产新药审评进度及审批结果分析

影响新药审评进度的因素较多。对比以上6种报产新药，推测可能的影响因素有：（1）提交时间不同，审评启动时间有先后。完成审批的3种药物均提交于2021年上半年，其余3种申请于下半年。（2）是否享有优先审评资格。通过优先审评通道可有效节约药品审评时间[28]。（3）申请材料的完整性和规范性。3种审结品种均经历过1次发补，待补充资料涉及药理毒理、临床、药学、统计、合规等多个领域。申请人平均耗时56.3 d完成材料补充。CDE启动补充审评平均用时21.3 d。若在新药开发过程中能严格对标注册要求开展科研，并在材料准备阶段做到详尽、完整、规范，尽可能地避免发补，将有效缩短审评周期。

坤怡宁颗粒等新药获批说明这些药物从临床定位、临床前研究以及临床试验等方面均满足监管要求。影响审批结果的关键因素在于产品自身成药性。产品安全、有效、质量可控是获批的先决条件。其次，实验方案也很重要。若方案不能客观、有效地反映产品的有效性和安全性，或工艺稳定性欠佳，都将影响审批结论。

4 结语

近10年来中药注册量先降后升，2021年中药发展明显改善。自2014年始，中药注册量持续下降。国家食品药品监督管理总局于2015年发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，引导机构主动终止劣质项目[29]。这一政策的实施导致2016年注册量暴跌至10年来最低点，相比2015年下降31.3%。2017—2020年申请量稳中有升，年注册量基本保持在400～500件。2021年注册量井喷，首超1000件。注册量的快速增长一方面是由于中医药在COVID-19这一突发事件中的卓越表现给了制药企业研发信心。

另一方面，近几年国家在中医药发展上持续给予政策支持。仅2019年来在国务院层面已连发2文：2019年发布的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》（简称《意见》），强调促进中医药传承创新发展[30]；2021年印发的《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》的通知，进一步将《意见》的实施落到实处[31]。2021年中药注册呈现出的良好势头也在一定程度上反映出政策红利带动中药发展这一特征[32]。

药品审评审批效率提高，监管环境持续改善。据报道，2020年CDE各类药品注册申请按时限审评审批率高达94.5%，创历史新高[33]。而至检索日，2021年中药注册件审结率也超过90.0%，且通过率高达96.8%。

我国本土药企对中药的研究热情大幅提升，但地域发展不均现象也很明显。整体上北方制药企业比南方活跃，东部比西部活跃。其中，湖北、山东和吉林3省注册活动最为频繁，而新疆、西藏、福建和宁夏4地活跃度最低。

本土企业在创新型中药研究热度上相对其他类创新药仍有较大改善空间。这一点直观地反映在药品申请类型上。2021年中药新药注册件仅占当年注册总量4.5%，远低于化学创新药（14.0%）和生物创新药（35.9%）。期待在后续开发中创新型中药能取得更大发展。

中药往往含有多个化学组分，具备同时作用于多靶点、多环节、多因素的综合性调节优势。多因素致病，多环节、多脏器受累，病情呈慢性、反复发作态势的疾病多为中医药优势疾病谱，如细菌、病毒感染性疾病、心血管疾病和肿瘤等[34]。2021年注册产品仍聚焦在中医药治疗传统优势领域。数量比较突出的领域包括呼吸系统中的咳嗽/感冒用药、咽喉用药，消化代谢系统中的滋补药、消化药，血液和造血器官疾病中的抗血栓形成药，以及生殖泌尿系统和性激素疾病中除抗感染和灭菌药之外的其他妇科用药。在抗肿瘤和免疫调节领域亦有所涉猎。

新药研发难度大、成本高、成功率低。从立项到研发再到注册申报，需扎实推进每一个环节。在立项时，药企可紧密关注国家政策，熟悉支持性措施，把握选题立项时的基本方向。2021年1371件注册申请共涉及922种药物，但均不涉及特殊审批品种、重大专项品种或突破性治疗品种。若在前期立项中能围绕临床急需又短缺品种、儿童用药等开展，那么在后期的审评过程中将有可能通过优先审评通道缩短审评周期[28]。在研发过程中，药企应与监管部门保持有效沟通，了解各环节的研究要求，确保研究方案科学、合理、严谨，所得数据完整、充分，避免发补。研究过程中还应注重合规管理，做好质量监控，保障数据真实、完整。提交注册申请后，应配合监管部门积极做好审查工作。

我国中药发明专利布局整体有待加强。2019年11月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于强化知识产权保护的意见》中，提出要加强中医药知识产权保护[35]。但通过调研报产6种新药可知，中药新药在专利保护上普遍存在技术类型单一，药物上市后保护时间有限，海外布局较少等问题。这不利于保护原研权益和提高药企创新动力。如何有效、高质地保护知识产权是我国中药研发机构急需探讨和解决的难题。重视知识产权保护可谓刻不容缓。

本文仍有些不足之处。数据检索完成于2022年3月，在撰写过程中药物的审评状态可能已发生改变，未能对这部分数据进行及时更新。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：周映红，张 洋，邓宏勇．2021年度我国中药注册申请及审批情况分析 [J]. 中草药, 2022, 53(20): 6645- 6652.

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